BradySelect (Kurzbeschreibung)

Vorarbeiten am EMRI zeigten, dass die Wirkung des Bradykinin-Rezeptor Signalweges eine bedeutende Rolle bei regenerativen vaskulären Umbauprozessen einnimmt. Eine selektive Anreicherung von Bradykinin stimuliert die therapeutische Arteriogenese hochwirksam und kann eine Ischämie in Folge einer arteriellen Okklusion verhindern (Hillmeister, Gatzke, Buschmann, Circulation Research 2011;109:524-533). Bezüglich der Anwendung von Bradykinin bei der Arteriogenese liegt zudem ein erteiltes Patent aus unserer Kooperation mit der Charité und dem Max-Delbrück-Centrum vor (US 20130136717 A1). Im Folgenden konnte in genetischen „loss-of-function“-Modellen nachgewiesen werden, dass Bradykinin sowohl über den Bradykinin Rezeptor 1 (B1R) als auch über den Bradykinin Rezeptor 2 (B2R) das kollaterale Arterienwachstum (Arteriogenese) funktionell reguliert.

In diesem Projekt soll die Arteriogenese durch pharmakologische Stimulation der Bradykinin-Rezeptoren stimuliert werden. BradySelect ist ein therapeutisches Konzept zur Aktivierung der Bradykinin-Signalwege, um einem durch Ischämie verursachten Gewebeschaden durch therapeutische Arteriogenese vorzubeugen. Das EMRI-Team zeigte zudem, dass sich die zerebrale Arteriogenese pharmakologisch durch den ACE-Hemmer Ramipril stimulieren lässt. Durch ACE-Hemmer wird der Abbau von Bradykinin verhindert und indirekt ein Anstieg des Bradykinin-Spiegels im Organismus gefördert. Auch in einer früheren Arbeit wurde bereits berichtet, dass durch einen Anwendung von ACE-Hemmer, durch eine indirekte Erhöhung von Bradykinin, der Blutfluss sowie die Neovaskularisierung (Angiogenese) gesteigert werden kann (Ren, Li et al. 2008). Es kommt nach der Behandlung mit einem ACE-Hemmer zum Angiogenese-typischen Bild der erhöhten Gefäßanzahl und –dichte und zur verbesserten Durchblutung (Silvestre, Bergaya et al. 2001).

Auch Neprilysin ist ein Enzym (eine Endopeptidase), welches eine Reihe endogener vasoaktiver Substanzen wie Bradykinin abbaut. Der systematische funktionelle Nachweis und der Mechanimsus für die Stimulation der Arteriogenese durch ACE-Inhibitoren und Neprilysin-Inhibitoren soll hier erbracht werden. Dazu wird an einem Herz-Modell untersucht, ob durch ACE-Inhibitoren oder Neprilysin-Inhibitoren die Situation bei einem ischämiebedingten Herzinfarkt verbessert werden kann.